За последние несколько лет исследователи всего мира, включая исследователей клиники Шиба, поняли, что бактерии кишечника, то, что мы называем кишечным микробиомом, больных раком могут содержать ключ к совершенствованию терапии рака. Пока все еще неясно, как именно это происходит, но возможно это связано со способностью кишечных бактерий повышать наши естественные иммунные реакции.
Микробиом кишечника включает весь набор микроорганизмов, обитающих в желудочно-кишечном тракте. Последние исследования показывают, что микроорганизмы в кишечнике могут быть не просто «наблюдателями». Скорее всего, они играют очень важную роль — оказывая пациентам помощь в реагировании на новые препараты, называемые «ингибиторами иммунной контрольной точки». Эти препараты помогают иммунным клеткам распознавать опухолевые клетки и атаковать их.
Цель онкологов, специализирующихся на меланоме — разработать новые подходы к лечению рака на поздней стадии, особенно для пациентов, чьи раковые образования неспособны реагировать на имеющиеся, и в других отношениях мощно действующие, методы иммунотерапии. С этой целью было решено исследовать возможность определенных типов микроорганизмов повысить эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек, и на основе этого разработать уникальное клиническое исследование для того, чтобы проверить влияет ли микробиом кишечника на эффективность данных препаратов среди пациентов, страдающих меланомой.
Микробиом кишечника и иммунотерапия рака
Медицинскому сообществу давно известно, что, хотя иммунная система и способна «увидеть» раковые клетки, она часто не может их уничтожить. Это происходит потому, что рак может «прятаться» от иммунных клеток, тем самым игнорируя естественные противораковые реакции, обычно генерируемые иммунной системой. Раковые клетки перепроизводят белки, такие как PD-L1, которые отображаются на поверхности клеток, чтобы избежать иммунного надзора. Белок PD-L1 используется для того, чтобы «усыплять» иммунные клетки.
Ингибиторы PD-1 и PD-L1 блокируют взаимодействие между PD-L1 в раковой клетке и PD-1-рецептором в иммунных клетках организма. Это позволяет иммунной системе распознавать и убивать раковые клетки.
Данное открытие стало результатом многолетней кропотливой работы ученых по всему миру, включая Тасуку Хонджо из Японии и Джеймса Эллисона вместе с Арлин Шарп и Гордоном Фрименом из Соединенных Штатов. Их совместная работа позволила разработать лекарственные средства, называемые ингибиторы PD-1 и CTLA-4, которые помогают иммунной системе организма распознать рак как чужеродную сущность и тем самым высвободить волну Т-клеток, которые распознают и убивают раковые клетки.
Эти революционные агенты позволили превратить некоторые раковые образования на поздней стадии в хроническое заболевание. Так при меланоме ингибиторы PD-1 дают продолжительные ответы у 30-40 процентов пациентов. Однако эти препараты не работают у других 60-70% пациентов с меланомой по целому ряду причин, в том числе из-за отсутствия правильных микроорганизмов в кишечнике — состояние, которое называют «дисбактериоз кишечника».
Как именно бактерии в кишечнике влияют на иммунную систему?
Оказывается, это достаточно сложный процесс. «Микробиом кишечника» содержит приблизительно 100 триллионов микробных клеток, которые превышают по численности все человеческие клетки в организме и образуют экосистему, которая влияет на физиологию, питание, метаболизм и иммунную функцию хозяина.
Работа нескольких выдающихся групп ученых предполагает, что отсутствие правильных микроорганизмов может объяснить, почему ингибиторы PD-1 не работают, по крайней мере, у части пациентов.
Микробиом кишечника и иммунотерапия рака
Анализ кишечных бактерий — тяжелая работа. Во всех опубликованных исследованиях ученые получили образцы кала больных раком до и после иммунной терапии PD-1. Они секвенировали геномы бактерий, чтобы выяснить их идентичность. Затем ученые использовали различные вычислительные методы для расчета точного биологического вида в каждом из различных образцов кала, а также для определения относительного разнообразия и обилия бактериальных видов между ответившими (чьи опухоли уменьшались) и не ответившими на лечение пациентами. В нескольких исследованиях изучался эффект введения фекального вещества от ответивших на лечение пациентов мышам с раковыми опухолями. В результате было выявлено, что опухоли мышей регрессировали, и это указывает на то, что какой-то элемент в экскрементах облегчал лечение рака.
Когда ученые увидели эти данные, они задались вопросом: «Может ли введение микроорганизмов, полученных от ответивших на лечение пациентов, через фекальную трансплантацию, уменьшить опухоли, исправив баланс микроорганизмов в кишечнике, как это было у мышей. Ученым было особенно любопытно, можно ли использовать этот подход для пациентов, которые не реагируют на иммунотерапию против PD-1. Несмотря на то, что различные группы ученых изучали образцы кала страдающих раком пациентов, бактериальные виды, связанные с ответившими на лечение пациентами, варьировались от исследования к исследованию. Возможно это было связано с техническими различиями в способе сбора и анализа образцов; но это также подчеркивает трудности, связанные с анализом того, ответственны ли отдельные виды бактерий или группы бактерий за проявление данных эффектов.
Однако точное определение бактерий (или групп бактерий), ответственных за этот эффект, может занять много времени. В человеческом кишечнике насчитывается 10-100 триллионов бактерий. Эксперименты с одним видом за один раз могут занять десятилетия.
Вместо этого было решено использовать «бактериальные коктейли», полученные из фекального вещества пациентов с онкологическими заболеваниями, которые необыкновенно хорошо отреагировали на лечение PD-1.
Этот подход заимствует идеи из мира микроорганизмов, в частности преобладание функции над идентичностью: это означает, что то, что делает конкретный микроорганизм или группа микроорганизмов, более важно, чем его идентичность.
Исследование, впервые проводимое на людях.
В первом исследовании на человеке был собран микробиом кишечника у пациентов, чьи раковые заболевания ответили необычно хорошо на иммунотерапию против PD-1. Используя его, был произведен фекальный трансплантат микробиома — «ФТМ» или просто «фекальный трансплантат».
Были отобраны пациенты, рак которых не ответил на иммунотерапию против PD-1. После биопсии опухоли, пациенты, методом колоноскопии получили «фекальный трансплантат» вместе с ингибитором PD-1, называемым Пембролизумаб.
После фекальной трансплантации проводилось несколько курсов Пембролизумаба, после чего был оценен ответ пациента. Пациенты, отреагировавшие на лечение, продолжают получать препарат для завершения двухлетней терапии.
Связи между выделенными бактериями и некоторыми минеральными веществами рациона привели к тому, что исследователи стали следить за рационом питания пациентов, как принимающих участие в данном исследовании, так и проходящих иммунотерапию.
Фекальная трансплантация очень эффективна при лечении потенциально смертельной инфекции бактерией Clostridium difficile. Исследования, свидетельствующие о том, что дисбактериоз кишечника может лежать в основе других заболеваний, породили множество исследований фекальной трансплантации при других заболеваниях, начиная от воспалительных заболеваний кишечника до ожирения и реакции «трансплантат против хозяина», и даже для аутичных пациентов с желудочно-кишечными расстройствами.
Исследования, которое проверяют данный подход для лечения рака, проводятся в Медицинском центре Шиба в Израиле и в клинике университета Питтсбурга, в США.
Ученые еще не знаю точно, можно ли манипулирвать микробиомом и тем самым вылечить меланому на поздней стадии. Тем не менее, у них нмть надежда на то, что их исследовательская работа будет продвигать науку, лежащую в основе микробиома онкологических пациентов, проходящих иммунотерапию, и выявит новые связи между раком, ответом на иммунотерапию рака и микробиомом кишечника, включая факторы, которые могут повлиять на него, такие как диета и физические упражнения.
